Mycobacterium tuberculosis. Agente causal de la tuberculosis, enfermedad ancestral, infecto-contagiosa de tipo crónica, severa, a menudo letal, considerada en 1993 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) una enfermedad reemergente, no erradicada (2015) y un desafío del siglo XXI.

Un tercio de la población mundial se encuentra infectada por M tuberculosis y es considerada la segunda causa de muerte por procesos infecciosos después del VIH-SIDA. La tuberculosis es una enfermedad a la que la mayoría de la población mexicana ha estado expuesta y, por lo tanto, está presente como primoinfección por M tuberculosis, la cual pertenece al orden de los Actynomycetaleceae, Familia Mycobacteriaceae, género Mycobacterium, el que se encuentra constituido además de M tuberculosis por más de 80 especies.

Figura  1.  Pared celular de Bacilo ácido alcohol resistente.

Cuadro 1. Complejo Mycobacterium tuberculosis:

                                       Mycobacterium tuberculosis.

                                         Mycobacterium bovis.

                                         Mycobacterium africanum.

                                         Mycobacterium microti.

                                         Mycobacterium caneti.

                                         Mycobacterium caprae

                                         Mycobacterium pinnipedii.

Cuadro  2.  Ventajas y desventajas de la baciloscopía de Mycobacterium tuberculosis.

Cuadro 3. Ventajas y desventajas del cultivo de Mycobacterium tuberculosis.

Componentes antigénicos

Tomando en consideración que los métodos utilizados en el diagnóstico de la tuberculosis, como es el caso de la baciloscopía tiene una baja sensibilidad sobre todo en pacientes pediátricos paucibacilares y el cultivo debido al tiempo de generación prolongado de la micobacteria, se requieren procedimientos más sensibles, específicos y de mayor rapidez.

Entre los antígenos secretados por M tuberculosis y descritos como inductores de la secreción de mediadores de la expresión de interferón gamma (IFN- ᵞ) y factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), se encuentran; CFP, ESAT, MPT-63 y MPT-64, siendo los dos primeros antígenos recombinantes utilizados para mediar tanto respuesta humoral como celular.

Factores de virulencia.

La tuberculosis es definida como un conjunto complejo de fenómenos microbiológicos e inmunológicos. En los que se incluyen diversos elementos de M tuberculosis considerados factores de virulencia propios de este microorganismo, que constituyen diversos componentes de su compleja pared celular;  peptidoglicanos y ácidos micólicos, D-arabino D-galactana, glicolípidos en particular a-a´-trehalosa dimicolato (Cord factor), y a-á trehalosa monomicolato. Así como numerosos antígenos capaces de inducir diversas respuestas inmunológicas que contribuyen al daño tisular del huésped

Factor cordón; Glicolípido que forma parte de la pared celular de M tuberculosis y especies similares. Considerándose necesario para la supervivencia de las micobacterias y factor de patogenicidad para la célula huésped. Induce la formación del granuloma y es un elemento que inhibe la formación tumoral.  Se encuentra unido a la lipoaraminomana (LAM), formando una bicapa asimétrica y favorece la unión bactariana, dando a esto la apariencia de cordones.

El cordon factor es abundante en cepas virulentas de M tuberculosis, de manera que al ser removido de su superficie se reduce la virulencia del microorganismo, siendo susceptible a los mecanismos de defensa del huésped (fusión fagosoma-lisosoma).

La existencia de receptores en el macrófago (Mincle, TLR2, Myd-88), induce al factor cordon a propiciar la producción de linfocinas (Interleucina 12 IL-12, Interleucina 1 beta Il-1β, Interleucina – 6 IL-6, Factor de Necrosis tumoral alfa FNT-α, macrophage inflamatory- protein 2  MiD-2), todas ellas linfocinas pro-inflamatoras importantes en la formación del granuloma.

Sin embargo, entre los mecanismos de virulencia, se toman en consideración los siguientes:

• El crecimiento intracelular.

• Su capacidad para prevenir la acidificación del fagosoma.

• La presencia de glucolípidos que protegen a la micobacteria de las formas tóxicas del oxígeno.

• Lipoarabinomananas que suprimen la proliferación de células T y bloquea la transducción del gene inducible de interferón gamma (IFN-_ᵞ)

• El Ag 85-A se une a la fibronectina.

• El factor cordon es tóxico en animales y estimula la respuesta inflamatoria.

• El muramil-dipéptidoestimula el sistema inmune (producción de linfocinas) y libera componentes lisosomales.

Componentes que intervienen en la activación de macrófagos.

A la fecha se han reunidos en;

• Primer grupo o proteínas que requieren ser expuestas al medio ambiente en que crece la bacteria in vitro o dentro de micrófagosoma Culture Filtrate Proteins (CFPs). Se conocen alrededor de 200 proteínas , algunas reconocidas por el suero del paciente con tuberculosis activa.

• Factores de virulencia del grupo de las enzimas involucradas en el metabolismo celular general (200 genes); carbohidratos, ácidos grasos, o acetato vía ciclo de Krebs.

• Factores de biosíntesis de aminoácidos y purinas,

• Factores de virulencia asociados a la respiración anaeróbica y al estrés oxidativo.

• Factores asociados a la captura de metales.

• Factores de virulencia asociados a la virulencia del tipo regulador transcripcional.

Inducción de inmunopatología.

El balance que se dé entre los mecanismos bacterianos y la respuesta inmune será la que marquen la ruta que tome el padecimiento (diferentes cursos de la tuberculosis).

Desarrollo de resistencia a drogas antituberculosas

La resistencia antibacteriana (RAM), definida como la “capacidad de una bacteria para sobrevivir bajo concentraciones de antibióticos que inhiben/matan a otras de la misma especie”, es considerada un fenómeno natural, ancestral, propiciado por la relación entre los microorganismos–ambiente–humano. La cual ha existido desde antes del uso de estos fármacos por el hombre, aunque su prevalencia era baja. La explicación se da por la gran plasticidad del genoma bacteriano, demostrado por su capacidad de adaptación a las condiciones ambientales, incluso en situaciones de estrés. Problema que ha ido en constante aumento, de tal manera que al inicio del siglo XXI la Organización Mundial de la Salud (OMS), lo consideró un problema de salud pública a nivel mundial, que “amenaza lo logrado por la medicina actual”. Encontrándose infecciones ocasionadas por bacterias antes sensibles a los antimicrobianos, que pueden producir la muerte de los pacientes, convirtiéndose en “una posibilidad real en el siglo XXI”

Como consecuencia de la adaptación y cambios que se efectúan en los microorganismos (mediada por la transferencia de información genética de manera horizontal / vertical o descendente o mutación). La drogo resistencia es quizás hoy en día, uno de los factores que más preocupan a la comunidad médica, entre los que se encuentra M tuberculosis

Transmisión

Las vías respiratorias suelen ser la puerta de entrada de M tuberculosis ya que su transmisión es por medio de la expectoración, tos y estornudo, cargadas de BAAR y son los pulmones el órgano blanco de la infección inicial, con predilección por los lóbulos superiores que son los mejor ventilados, infectando los macrófagos residentes y multiplicándose dentro de ellos. Proceso que puede ocurrir tanto en personas inmunocompetentes como inmunocomprometidos, siendo estas las que tienen mayor probabilidad a desarrollar la enfermedad, aunque en solo una pequeña proporción (10%).

Patogénesis

El rompimiento de la relación que existe entre el hospedero, el microorganismo (factores de virulencia) y medio ambiente, como consecuencia de la vida moderna, han propiciado la reemergencia de la tuberculosis, que puede ser preferentemente mal diagnosticada. Mencionándose que más de 20 contactos pueden ser infectados por cada caso positivo de tuberculosis. Una vez que el paciente ha sido infectado, el riesgo de desarrollar la enfermedad va a depender de una serie de factores; susceptibilidad del individuo y la respuesta inmune celular.

Se describen cinco estadios en el desarrollo de la tuberculosis pulmonar. (Cuadro 4)

a).- Unión de M tuberculosis a receptores en macrófagos alveolares que son activados inespecíficamente. Con la participación de C2a del complemento con respecto a la pared celular de la bacteria.  Seguido con la participación de C3b que permite la opsonización del BAAR y subsecuente fagocitosis por el  macrófago.

b).- Segundo estadio o de simbiosis: Todos los BAAR positivos capacitados desde el punto de vista genético, se multiplican intracelularmente, deteniendo la maduración del fagosoma, así como la fusión de este con el lisosoma. A partir de este momento se hace necesario el hierro celular por parte de M tuberculosis para su supervivencia y de la célula eucarionte para la producción de interferón gamma (IFN-ᵞ) para la erradicación de los BAAR intracelulares.

c).- El tercer estadio se inicia entre la tercera y cuarta semana del comienzo de la infección, como consecuencia de la respuesta de hipersensibilidad inmune celular del paciente a varios antígenos del BAAR, destruyendo macrófagos no activados que contiene bacilos, es decir, se inicia una respuesta específica.   

d).- Cuarto estadio; En este se hace evidente la enfermedad por medio del estudio radiográfíco y la intradermo reacción (IDR), con la iniciación del proceso infeccioso y desarrollo de signos y síntomas.

Dependiendo de la hipersensibilidad tardía al dañar a la bacteria y los tejidos del individuo, el 80 al 90% evolucionará a una tuberculosis primaria, que puede ser asintomática o leve, en tanto que los lactantes y adolescentes los síntomas tienen mayor expresividad clínica que los niños escolares.

La sintomatología de la tuberculosis primaria presente en niños pequeños, se considera inespecífica, sus síntomas característicos son; tos seca, irritativa y expectoración persistente por más de 2 semanas, refiriéndose a estas personas como Sintomáticos Respiratorios (SR). Los datos encontrados durante la exploración física son igualmente inespecíficos y poco significativos en las formas leves y moderadas y en estadios de exposición y en tuberculosis latente no existen. La literatura reporta poca frecuencia de eritema nodoso o conjuntivitis flictenular como únicos signos en niños recién infectados con M tuberculosis  Ante esta situación, la información con que se cuenta del paciente pediátrico, es limitada lo que hace que este sea olvidado, por su naturaleza no infecciosa, y no considerado hasta hace unos años en los programas o sin riesgo para la salud pública.

E.- Quinto estadio. En este ocurre la licuefación de la lesión,  y tuberculosis miliar.

Cuadro 4. Estadios en el desarrollo de M tuberculosis.

ASPECTOS CLÍNICOS.

La tuberculosis se presenta como pulmonar, extrapulmonar y diseminada o sistémica y los signos y síntomas de este padecimiento pueden abarcar prácticamente todos los aparatos y sistemas, siendo confundida en la mayoría de los casos con otra enfermedad, razón por lo cual, se le denomina la “gran simuladora”. Sin embargo, siguen habiendo síntomas clásicos que pueden orientar hacia su sospecha, en el caso de tuberculosis pulmonar (hasta el 80% de los casos). Los datos más frecuentes en orden de aparición, están los siguientes (4); Síntomas constitucionales, fiebre sin una causa aparente, pérdida progresiva de peso, irritabilidad, tos con más de 2 semanas, que no cede a tratamientos habituales, en inicio seca, tiempo después puede ser productiva mucopurulenta y al final hemoptoica*, dolor torácico (infrecuente), anorexia y sudoración nocturna.

*Actualmente la Tuberculosis, no es causa común de hemoptisis y solo el 20-30% de los pacientes la presentan, lo que hace sospechar fuertemente de esta enfermedad, además, siendo la primera causa por la cual se acude a consulta.

Es importante considerar la presentación de este padecimiento, en especial cuando los síntomas son escasos o están ausentes. En esta situación se sospecha su presencia de forma incidental por revisiones y exámenes médicos rutinarios, durante los cuales, es importante la agudeza clínica, así como una exploración física adecuada.

Formas clínicas y complicaciones

Dependiendo de la fase de la enfermedad, se encuentran los siguientes estadios:

A) Enfermedad precoz o temprana; Paciente febril, mejillas enrojecidas sobre un fondo pálido, adenopatías, crepitaciones pulmonares apicales después de la tos, que suele ser difícil escucharlas.

B) Enfermedad avanzada; aspecto caquéctico del paciente, crepitaciones y soplos pulmonares tipo cavitarios, de localización apical y francamente audibles, tráquea ligeramente desviada o lateralizada y sibilancias audibles

Anteriormente la presencia de los signos de la enfermedad precoz, acompañada de pérdida de peso en un paciente joven eran diagnóstico de tuberculosis, hoy en día, estas mismas características en este tipo de pacientes se pueden encontrar en el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y sería un diagnóstico de sospecha más probable que de tuberculosis.

En las diferentes modalidades de tuberculosis, la pulmonar constituye el 80-85% de los casos en sujetos inmunocompetentes. En el paciente pediátrico se presentan cuatro formas; Complejo primario simple, primo infección progresiva, tuberculosis posprimaria y tuberculosis de tipo adulto.

• El complejo primario o tuberculosis infantil

Se ha estimado que 550,000 casos se presentaron en niños, lo que equivale al 6% del total, con 80,000 muertes… Con mayor incidencia en el área urbana con respecto a la rural. La sintomatología de la tuberculosis primaria presente en niños pequeños, se considera inespecífica, sus síntomas característicos son; tos seca, irritativa y expectoración persistentes por más de 2 semanas, refiriéndose a estas personas como Sintomáticos Respiratorios (SR). Los datos encontrados durante la exploración física son igualmente inespecíficos y poco significativos en las formas leves y moderadas y en estadios de exposición y en tuberculosis latente no existen. La literatura reporta poca frecuencia de eritema nodoso o conjuntivitis flictenular como únicos signos en niños recién infectados con M tuberculosis. Ante esta situación, la información con que se cuenta del paciente pediátrico, es limitada lo que hace que este sea olvidado, por su naturaleza no infecciosa, y no considerado en los programas o sin riesgo para la salud pública.

Meningoencefalitis tuberculosa es considerada una complicación de la tuberculosis pulmonar, así como la tuberculosis diseminada.

Complicaciones; Síndrome de inmunodeficiencia adquirida y  multiresistencia

Diagnóstico de laboratorio y de gabinete

En la tuberculosis se considera prioritario establecer las medidas necesarias para lograr el diagnóstico precoz y adecuado en las distintas formas de tuberculosis, sobre todo en el paciente pediátrico considerado portador del evento centinela, en la transmisión de este padecimiento en una comunidad, como es la mexicana en donde la tuberculosis es endémica.

En el diagnóstico microbiológico de tuberculosis, se requiere de una muestra apropiada, cuya obtención se dificulta en el paciente pediátrico, lo que propicia disminución en el número de baciloscopías y cultivos positivos, como lo refiere A Mukherjee y otros autores. A estas dificultades se agrega el tiempo prolongado de incubación que requiere el cultivo convencional, aún cuando se empleen sistemas automatizados. Por lo que, la aplicación de la biología molecular, se presenta como alternativa para detectar e identificar M tuberculosis a partir de muestras clínicas y de cultivo.

Baciloscopía:

Las muestras son recibidas en frascos de boca ancha y tapón de rosca, estériles de acuerdo a las especificaciones requeridas.Todas ellas excepto LCR y sangre, son sometidas a descontaminación y concentración, con el empleo del método de Petroff, empleándose hidróxido de sodio al 4.0% (NaOH 4.0 g, agua destilada c.b.p. 1000 ml, rojo de fenol 0.04 g), y neutralización con ácido clorhídrico al 1 N (HCl 36.5 ml y agua destilada c.b.p. 1000 ml)

Cultivo en Lowenstein-Jensen y Medios líquidos.

Las muestras descontaminadas se someten a centrifugación (3000 rpm), durante 15 minutos. Ya descontaminadas y concentradas, se realiza frote y tinción de Ziehl Neelsen, cultivo y en un vial de 1.5 mL se almacena aproximadamente 1.0 mL  de la muestra a < 20ºC. A partir de este material se realizó lisis celular para la obtención de ADN y efectuar la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).(Cuadro 5)

Los pasos son los siguientes; el frote fijado con calor, se le realiza tinción de Ziehl-Neelsen; con el empleo de fucsina fenicada (fucsina básica 3.0 g, etanol 95% 100 mL, fenol acuoso 55 mL, agua destilada hasta completar 1000 mL). Como solución decolorante (alcohol ácido). Ácido clorhídrico (30 mL) y etanol 95%  (970 mL). Como colorante de contraste, se usa azul de metileno (azul de metileno 1.0 g y etanol 95º  100 mL). Posteriormente se efectúa observación microscópica, para lo cual se emplea microscopio óptico e inmersión, de acuerdo a lo recomendado por la literatura.

Para el cultivo de la muestra se emplea el medio sólido de Lowenstein-Jensen  (LJ) o variantes, que se inoculan con 0.15-0.3 mL de la muestra descontaminada y concentrada. Su incubación se realizó a una temperatura de 35-37ºC. Colocando los tubos inclinados una vez que fueron inoculados, con el fin de asegurar que la muestra cubra toda la superficie del medio, con los tapones flojos para lograr una concentración adecuada de oxígeno. La revisión de los cultivos se realiza a las 48 horas, a los 7, 30 y 63 días, tiempo final para descartar todos aquellos que fueron negativos.

De manera paralela se emplea el Sistema semiautomatizado o automatizado (caldo Middlebrook 7H9) con suplemento liofilizado conteniendo amfotericina B (0.0180 % peso/volumen), azlocilina (0.0034 % peso/volumen), ácido nalidíxico (0.04 % peso/volumen), polimixina B (10 000 unidades) y trimetoprim (0.0105 % peso/volumen). Solución reconstituyente, compuesto de Tween 80 (0.4 % peso/volumen), glicerol (5% peso/volumen) y amaranto en agua (0.002 % peso/volumen). Una vez inculados se incuban a 37ºC, durante 56 días. Su monitoreo es continuo (cada 10 minutos), detectándose la producción de dióxido de carbono  como producto del desarrollo de Mycobacterium.

Todos los medios de cultivo, tanto positivos como negativos en LJ y medio líquido, al finalizar el período de incubación son sometidos a tinción de Ziehl Neelsen para su observación microscópica. Realizándose posteriormente las pruebas bioquímicas a partir de los cultivos positivos; niacina, catalasa a 68°C y reducción de nitratos con las que se evidencio a M tuberculosis, que el caso del medio de LJ, permite además de observar el tiempo de desarrollo, la morfología rugosa de la colonia incolora y el arreglo en cordón observado a partir del medio líquido. Figura 2.

Cuadro 5. Estudio molecular de ácidos nucleicos de M tuberculosis.

La sensibilidad más alta le corresponde tanto al cultivo como al PCR (Cuadro 6)

Cuadro 6. Sensibilidad de las pruebas diagnósticas en tuberculosis.

Métodos no convencionales;

• Prueba rápida de MODS (Microscopio observation drug susceptibility)

• LED (Light- Emitting Diode Microscopy).

• NRA: Nitrate reductase assay.

• TLA: Thin-Layer-agar.

Inmunodiagnóstico:Pruebas basadas en la producción de Interferón gamma (IFN-_ᵞ linfocitos T sensibilizados con M tuberculosis)

IGRA (Interferón gamma Realease Assay).

T-SPOT.TB: Immuntec.

Antígenos estimulantes; ESAT6 (Filtrado de cultivo=, CFP10 (Pertenece a la región genómica RD1)

TB7.7 (De la región RD11).

Valoración del PPD.

Entre las proteínas asociadas a la pared celular de micobacterias, se usan preparaciones parcialmente purificadas de estas proteínas o derivados proteicos purificados de la tuberculina (PPD) en las pruebas cutáneas diagnósticas (Reacción de Mantoux).

La tuberculina PPD es expresada como Unidades de tuberculina (TU). La dosis empleada es de 5 TU, equivalente a la actividad de 0.1 µg del estándar de (PPD-S), aplicada en el dorso del antebrazo, por vía intradérmica de un sujeto sensible. La lectura se realiza a las 24 horas o 48 a 72 horas. Generándose una induración alrededor del sitio de aplicación. (Cuadro 7)

Cuadro 7. Guía para la interpretación de la prueba con tuberculina.

Radiografía de tórax

Rayos X es altamente sensible pero inespecífica, requiriendo la comprobación bacteriológica o la tomografía Axial Computarizada (TAC) de Tórax.

Estrategia de tratamiento

Otros procedimientos empleados, incluyen; la determinación de sensibilidad a antimicrobianos in vitro, para la cual existente principalmente 5 técnicas, llamadas de referencia; tres de ellas en medio sólido (Lowenstein Jensen) y dos en medio líquidos (técnicas radiométricas y MGIT), con ésta última se acorta el tiempo de lectura de resultados.

Esquema de tratamiento antifímico (Norma Oficial Mexicana NOM-1206-SSA2-2013)

Tratamiento directamente observado (DOT)

Uno de los problemas que se presentan en el tratamiento de la tuberculosis, es el abandono de este, (el 90 % en 1994) consecuencia del tiempo prolongado que se requiere para terminarlo, lo que propició entre otros factores que una tercera parte de la población mundial se encuentre infectada por M tuberculosis y se presente la resistencia antimicrobiana.

Monorresistencia M. tuberculosis resistentes a un medicamento antituberculosis de primera línea.

Polirresistencia M. tuberculosis resistentes a más de un medicamento antituberculosis de primera línea, con excepción de isoniazida y rifampicina simultáneamente.

Multifármacorresistencia (tb-mfr) aislados de M.tuberculosis resistentes isoniazida y rifampicina simultáneamente.

Resistencia Extendida (tb-xfr) aislados de M. tuberculosis resistentes a isoniazida, rifampicina, a cualquier quinolona y por lo menos a uno de los de segunda línea (capreomicina, kanamicina, amikacina).

Para combatir esta situación, se han creado programas mundiales, tendientes a lograr que los pacientes finalicen el tratamiento. Entre estos se encuentra el DOTs (Directly Observer Therapy, Shorts-Course). Con el empleo de este sistema se han reportado tasas de curación del 95% en países con economías en malas condiciones, con un control de seis meses durante el tratamiento.

Los objetivos de este tipo de tratamiento son;

• Supervisar la ingesta de medicamentos prescritos para garantizar su curación.

• Formas de evitar el abandono de tratamiento y prevenir la fármacorresistencia.

• Fortalece la relación personal de salud del paciente.

• Detecta efectos secundarios a medicamentos y canalizar al enfermo con el médico.

• Incrementa las tasas de curación.

• Logra el objetivo del Programa Nacional.

Con el fin de evitar el fracaso al tratamiento primario de tuberculosis; manifestado ante la persistencia de signos y síntomas o de baciloscopias positivas, al final del cuarto mes de haber iniciado tratamiento supervisado; o nueva baciloscopía positiva, después de un BAAR negativo

Control y prevención

1.- Control clínico: se llevará cada mes o en menor tiempo cuando se requiera para revisión del estado general y evaluación de los síntomas.

Verificar la ingesta y tolerancia a los fármacos; así como la detección de signos de toxicidad y registro de ajustes.

Los casos de tuberculosis en niños y adolescentes deben ser vigilados por pediatra, neumólogo o infectólogo para los ajustes pertinentes.

2.- Control bacteriológico: Baciloscopia mensual. La evaluación será favorable cuando la baciloscopia sea negativa desde el segundo mes de tratamiento o antes y persista negativa hasta el término del tratamiento; y desfavorable cuando persista positiva desde el cuarto mes de tratamiento (sospecha de fracaso o fármacorresistencia) o presente baciloscopias positivas en meses consecutivos después de un periodo de negativización.

3.- Realizar control radiológico;

Vacuna BCG

Una vacuna es la preparación de microorganismos tratados para su empleo en un individuo con el fin de producir o incrementar inmunidad en contra del microorganismo productor de una enfermedad. Tal es el caso de la vacuna de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en contra de la tuberculosis. Desarrollada por

Albert Calmette y Camille Guerin del Instituto Pasteur, France, entre 1908 y 1921. Vacuna altamente controversial.

La cepa de micobacteria empleada es de origen bovino, aislada por Nocard a partir de mastitis tuberculosa, la que fue sometida a pases en un medio de cultivo. Inicialmente probada en diferentes animales hasta que se probó en un niño con antecedentes familiares de tuberculosis, administrada por vía oral.

En 1929 esta cepa fue contaminada con la cepa de Kiel de M tuberculosis ocasionando la muerte de 72 niños que recibieron este producto, generando entre otras cosas parte de la controversia, aun cuando esta contaminación fue demostrada.

En la actualidad la administración del BCG se realiza en la mayoría de los países del mundo en los recién nacidos, inicialmente fue administrada por vía oral en el humano y se demostró en el conejo su entrada por las células M del intestino a la circulación, propiciando una ligera bacilemia cuatro horas después de su administración, generando una respuesta inmune sistémica. La administración oral fue descontinuada por disminución de la viabilidad de la micobacteria a su paso por el estómago y su asociación con la aparición de linfadenopatía cervical.

La administración de México de BCG es de una dosis única, al nacer.

En la actualidad a nivel mundial se buscan otros antígenos para la creación de nuevas vacunas.

Para concluir podemos decir que este microorganismo está vigente, ya que es un acompañante del humano en su paso por el planeta, y aun cuando se pensó en su derrota en el siglo XXI, dista de lograrse. Sin embargo, esto ha motivado su estudio y el descubrimiento y aplicación de diferentes metodologías para lograr evidenciar su presencia en el paciente tuberculoso, sobre todo en el centinela de la tuberculosis, es decir el niño.

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7.-Esquema de tratamiento antifímico (Norma Oficial Mexicana NOM-1206-SSA2-2013)