Introducción.

Las enfermedades infecciosas, constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Entre los agentes etiológicos de estos procesos se encuentra el género Salmonella, miembro de la familia Enterobactereaceae. (Cuadro 1) Descrito a principios del siglo XX por el bacteriólogo Theobald Smith. Género caracterizado por ser bacilos de 1 µ x 3 µm, de longitud, por 0.5 a 0.6 µm de diámetro. Son Gram negativos, móviles por la presencia de flagelos peritricos, no forma esporas, son anaerobios facultativos, citocromo oxidasa negativos, fermentadores la glucosa, reducen los nitratos a nitrito y se comportan como patógenos intracelulares facultativos.

Como bacterias Gram negativas, su pared se encuentra constituida por una cubierta externa, que recibe el nombre de membrana externa, formada por una bicapa de fosfolípidos, proteínas, carbohidratos y lipopolisacáridos (LPS). Presentan una segunda capa formada por peptidoglucano o mureina, la que se encuentra unida a la membrana externa de la pared celular a través de estructuras conocidas como lipoproteínas y entre ambas estructuras se localiza el espacio periplásmico. (Figura 1) Sobre la superficie de la pared celular de este microorganismo se puede encontrar una estructura capsular.

Desde el punto de vista antigénico Salmonella presenta tres determinantes antigénicos importantes; Antígeno capsular también llamado Ag vi o K, antígeno flagelar o Ag H y antígeno somático o Ag O localizado en la porción más externa del LPS o endotoxina, de naturaleza polisacárida, altamente variable y específico. (Figura 2)

Estos antígenos, han permitido la identificación de 2449 serotipos de Salmonella, enlistados en el esquema de White-Kauffmann-Le Minor.

Taxonomía.

Cuadro 1. Clasificación.

Cuadro 2. Subespecies de Salmonella sp.

En la actualidad se acepta la existencia en el género Salmonella de dos especies; Salmonella entérica y Salmonella bongori. (Cuadro 2)  Entre las primeras se encuentra Salmonella entérica que en base a sus antígenos de superficie se identifica a Salmonella entérica serotipo Typhi (Salmonella Typhi), cuya fórmula antigénica es la siguiente: 9,12(Vi): d:- Este serotipo tiene como reservorio natural únicamente al humano y se le menciona como responsable de 16 millones de casos de fiebre tifoidea y 1 300 millones de casos de gastroenteritis, que juntas generan más de 3 millones de muertes anuales. Su transmisión se realiza a través de la contaminación de bebidas y alimentos con heces de humanos portadores de este microorganismo, en tanto que en el niño es principalmente la ruta fecal-oral. Se considera que la dosis infectante es de 10³ a 10⁶ unidades formadoras de colonias (UFC). En México de acuerdo a los reportes del Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica/Dirección General de Epidemiología/SSA en los últimos cinco años se reportan cifras de 44,757 a 53,072 casos de fiebre tifoidea en el país (Figura 3)

Figura 3. Frecuencia de fiebre tifoidea en México de 2006 a 2014.

Figura 4. Patogenia de Salmonella Typhi en fiebre tifoidea.

Patogenia.

La primera barrera a la que se enfrenta la bacteria es la acidez del estómago, por lo que alteraciones como la aclorhidria o la gastrectomía favorecerán su viabilidad. Con su paso al intestino delgado se va a ver afectada por los movimientos peristálticos, las sales biliares y presencia de la microbiota que se encuentran en esta región. Con la llegada a las placas de Peyer se iniciará la colonización e invasividad de células M, a través de endocitosis mediada por la bacteria y la participación del sistema de secreción tipo III (codificado por la isla de patogenicidad I); al inyectar los inductores (IPS-1) se favorece la polimerización de actina, la cual genera ondulaciones en la membrana celular, que permiten a la bacteria penetrar a la célula M, donde se multiplicará y atravesará el revestimiento intestinal para ser fagocitada por macrófagos, en cuyo interior, específicamente dentro de la vacuola, la bacteria despliega un segundo efector del Sistema de secreción tipo III (IPS-2), que favorece la multiplicación intracelular así como la inducción de la apoptosis del macrófago a través de la inyección de flagelina, evitando así que el macrófago adiestre otras células inmunitarias en el reconocimiento del patógeno, lo que  facilitará su diseminación por vía linfática a través del conducto torácico, alcanzando la vía sanguínea y trasladándose a los órganos del sistema retículo endotelial (SER); hígado, riñón, bazo y médula ósea, en donde se multiplicará, para generar posteriormente septicemia.

Salmonella Typhi coloniza vesícula biliar y en ella se multiplicará y se eliminará por vía intestinal a partir de la tercera semana. Pudiendo ocasionar fenómenos necróticos y hemorrágicos locales, responsables de hemorragia y perforación, ambas complicaciones de fiebre tifoidea y en este sitio como en médula ósea, le permitirá su permanencia en portadores asintomáticos. (Figura 4).

Enfermedades producidas por Salmonella Typhi.

Manifestaciones clínicas:

La fiebre tifoidea o fiebre entérica, es una enfermedad sistémica, severa, aguda, caracterizada por la presencia de fiebre y dolor abdominal. Esta tiene un período de incubación de una a cuatro semanas, como promedio dos semanas, dependiendo del inoculo de 10³ a 10⁶ Unidades Formardoras de Colonias (UFC) y del estado inmunológico del paciente.

Presenta un período prodrómico, caracterizado por ser de comienzo insidioso, con presencia de fiebre en ascenso, escalofríos, cefalea, dolor abdominal, diarrea sobre todo en pacientes con VIH/SIDA y niños menores de un año de edad, estreñimiento (en el 10 al 38%), náuseas, vómito y anorexia. Rara vez se presenta dolor faríngeo y tos.

Período de estado: Posteriormente en la segunda semana el síntoma predominante es la fiebre de 38.8 a 40.5°C (75 a 100% de los casos) que se resuelve en 4 semanas aún sin tratamiento, acompañada de anorexia, mialgias, malestar general (100%) y cefalea (82%). Como síntomas gastrointestinales puede presentarse diarrea en los niños menores de un año (64%) y dolor abdominal en pacientes con SIDA (20 al 60%). A la exploración física se observa roséola tifoídica (lesiones eritemato papulosa, discretamente elevadas, que desaparecen a la presión) en la región inguinal y parte baja del abdomen, observable al final de la primera semana de la fase de estado en un 30 al 40% de los casos, puede haber hepatomegalia y esplenomegalia (60%) y bradicardia (92%). Este período tiene una duración de 2 a 3 semanas con tratamiento. (Cuadro 3)

Período de defervescencia: A finales de la tercera y cuarta semana la temperatura se va restableciendo, persistiendo el debilitamiento. La mortalidad se puede presentar en un 10 al 15% en casos no tratados, reduciéndose al 1% en los casos con tratamiento temprano, ya que por lo general el pronóstico es favorable.

Cuadro 3. Sintomatología de fiebre tifoidea.

Complicaciones.

Se presentan entre la tercera y cuarta semana de la infección, siendo común en pacientes no tratados en un porcentaje del 10 al 15%. Entre ellas se encuentran; hemorragia gastrointestinal generada por la erosión de pequeños vasos sanguíneos (10 al 20%) y en casos severos perforación (2%) y encefalopatía. Con menor frecuencia; supuraciones localizadas, colicistitis, otitis media, artritis, neumonía, meningitis, pancreatitis, miocarditis, osteomielitis y parotiditis.

Diagnóstico diferencial:

Entre los padecimientos más frecuentes con los que se debe hacer el diagnóstico diferencial la fiebre tifoidea o entérica, tenemos los siguientes: Brucelosis, tuberculosis miliar, paludismo, hepatitis, absceso hepático, apendicitis, colecistitis, colitis bacilar, amibiana, infección de vías respiratorias altas, bronquitis, meningitis entre otras.

Diagnóstico: Este se realiza en base a los datos clínicos, epidemiológicos y de laboratorio.

La Guía de Práctica Clínica para complementar el diagnóstico de fiebre tifoidea, recomienda realizar los siguientes exámenes:

1. Biometria hemática: Con presencia de anemia, leucopenia, eosinopenia y trombocitopenia

2. Prueba de aglutinación de Widal (reacciones febriles) a partir de la segunda semana de evolución de la enfermedad; se considerará positiva cuando los títulos de ambos anticuerpos (anti “O” y “H) sean ≥ 1:160 (un resultado negativo no descarta la enfermedad).

3. Ante la alta sospecha de fiebre tifoidea y con reacciones febriles no concluyentes es recomendable solicitar pruebas rápidas para detección de anticuerpos contra S. Typhi a partir de la segunda semana de la enfermedad. Sin embargo, un resultado negativo no descarta la enfermedad.

4.-Realizar hemocultivo preferentemente a finales de la primera semana o durante la segunda semana de la enfermedad entre las cuales el porciento de positividad va del 80 al 50%.

5. Mielocultivo: Este ser realizara ante la sospecha clínica de fiebre tifoidea con reporte negativo del hemocultivo, así como en portadores asintomáticos.

6.- A todo paciente con síndrome febril persistente por más de 1 semana y reacción de Widall con títulos de antigenos O y H ≥ 1: 160 a pesar del tratamiento para fiebre tifoidea, se recomienda realizar los siguientes exámenes; hemocultivo, coprocultivo y urocultivo

Diagnóstico bacteriológico:

El aislamiento de Salmonella mediante el cultivo, es considerado un diagnóstico definitivo. Este se logra a partir de muestras de sangre, heces, orina, aspirado de médula ósea y de las manchas eritemato papulosas.

Las muestras deben obtenerse antes de iniciar el tratamiento. Cabe hacer mención que en las dos primeras semanas del estado de fiebre tifoidea, el hemocultivo y coprocultivo, dan el porcentaje más alto de positividad.

En el coprocultivo, la recuperación directa de Salmonella Typhi, se realiza con el empleo de medios de agar Salmonella Shigella (agar SS), agar xilosa-lisina-desoxicolato (XLD), agar verde brillante y la observación de colonias lactosas negativas y ausencia en la producción de H₂S. (Figuras 5-7)

El empleo del medio CHROM-agar es altamente selectivo, además de reducir la necesidad de pruebas confirmatorias.

De manera indirecta las heces de portadores sospechosos de Salmonella Typhi pueden ser utilizado; caldo de tetrationato o selenito con verde brillante. También se recomienda el empleo de agar sulfito de bismuto.

El siguiente paso es la identificación bioquímica de las colonias aisladas de los medios anteriormente referidos. (Cuadro 4, Figura 5)

Cuadro 4. Reacciones bioquímicas empleadas en la identificación fenotípica de Salmonella enterica serotipo Typhi.

En el Cuadro 5, se mencionan las Reacciones bioquímicas empleadas en la identificación fenotípica de Salmonella enterica subespecie enterica (I).

Cuadro 5. Reacciones bioquímicas para identificación bioquímica de S entérica subespecie enterica.

Diagnóstico serológico: En la identificación de S Typhi desde el punto de vista serológico, se emplea la técnica de aglutinación con partículas de latex y anticuerpos policlonales, para la detección de los Antígenos (Ags) O, H y vi. Salmonella entérica serovar Typhi (Fórmula antigénica 9,12 (Vi): d:-). Figura 2.

Tratamiento.

             a.- De fiebre entérica: Fluoroquinolonas, ceftriaxona, cefotaxima, cefixima.

             b.- Tratamiento del portador asintomático; amoxacilina,   

                  Trimetoprim/sulfameoxazol, ciprofloxacina o norfloxacina.

Sin embargo este tratamiento se dará dependiendo de la susceptibilidad de Salmonella Typhi a los antimicrobianos por emplear (Pagues y Miller).

En el caso de fiebre tifoidea no complicada por vía oral:

• Para cepas sensibles, se recomienda como primera instancia; ciprofloxacina y ofloxacilina y como alternativa cloranfenicol, amoxacilina y trimetropim/sulfametoxazol (en adultos).

• En cepas multiresistentes; fluoroquinolonas (ciprofloxacina), cifixima. Como anternativa Azitromicina.

• Para Salmonella Typhi resistente a quinolonas, se recomienda administrar; azitromicina y ceftriaxona y como alternativa cifixima.

Para fiebre tifoidea severa, la administración parenteral, se realizará con base en:

• Cepas sensibles; Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina). Alternativas; Cloranfenicol, ampicilina y trimetoprim/sulfametoxazol.

• Multi resistentes: Fluoroquinolonas (ciproflozaxacina). Alternativas Ceftriaxona o cefotaxina.

• Resistentes a quinolonas: Ceftriaxona, cefotaxima. Alternativa Fluoroquinolona.

Prevención.

Entre las medidas de prevención de fiebre entérica, se dispone de las siguientes vacunas:

1. Vacunas de células completas, extraídas con fenol o tratadas con calor.

2. Vacuna atenuada con S enterica serovar Typhy (Ty21a). Aplicable en una edad mínima de 6 años. Su administración es la vía oral

3. Vacuna de polisacárido Vi (ViCPS). La edad mínima de aplicación son los dos años de edad y su administración es intramuscular

4. Vacuna de célula completa tratada con acetona. De uso reservado para el ejercito estado de Estados Unidos de Norte América.

En la actualidad se continúan con estudios moleculares para preparar vacunas.

Vacuna de uso en México. Se aplican la vacuna ViCPS, la vacuna con cepa atenuada de S enterica serovar typhy (Ty21a). Recientemente se cuenta con la vacuna Vi-rEPA que es una vacuna conjugada constituida por el polisacárido Vi con la exotoxina A recombinante no tóxica de Pseudomonas aeruginosa (rEPA)

Bibliografía.

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2.- Diagnóstico y tratamiento para la fiebre tifoidea. Guía práctica clínica. Consejo General de Salud. México. D.F. GPC ISBN 978-607-8270-80-4.

3.- Pagues DA, Miller SI. Salmonella Species Including Salmonella Typhi.  In: Mendell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases, Seventh edition. Churchill Livingstone. Elservier.  2010. Vol. 1, p 2887-2903.

4.- Pagues  DA, Miller SI. Salmonelosis. In Longo DL, Fauci AS, Kaasper DL, Hausen SL, Jamerson JL, et al, editors. Harrison Principios de Medicina Interna. 18ª edición. Mc Grawn Hill. Interamericana editores S.A. de C.V. Vol. 1.  2012. p 1274  ISBN978-15-0728-0

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6.- Nataro JP, Bopp CA, Fields PI, Kaper JB and Strockbine A. Escherichia, Shigella, and Salmonella. In Versalovic J, Carroll kC, Funke G, Jorgensen JH, Landry ML et. Al editors. Manual of Clinical Microbiology. 10ª Edition.  2011. Volume 1. ASM, Washington DC. p 603-626.