Toxoplasma gondii es un coccidio tisular intracelular obligado, de distribución cosmopolita, del Phylum Apicomplexa. Se estima que infecta de manera crónica aproximadamente a un tercio de la población humana y la prevalencia de infección oscila entre 10% – 90%, con una mayor incidencia en áreas tropicales con condiciones ambientales y culturales que favorecen la transmisión (Pittman & Knoll. 2015; Dzib-Paredes et al., 2016); es una zoonosis de relevancia, puede infectar casi a cualquier mamífero de sangre caliente, terrestres, acuáticos y aves. Los felinos son los hospederos definitivos. 
La infección primaria es asintomática en un 90% de los casos, y habitualmente deja inmunidad no estéril a lo largo de la vida del hospedero. La infección puede asociarse a severas complicaciones en los principales grupos en riesgo:

Morfología

T. gondii. Esporozoíto y eritrocito. Microscopía de de barrido. BIODIC

Existen tres linajes clonales predominantes, denominados tipos I, II y III. La virulencia es muy variable y depende del genotipo. También existen cepas atípicas.

Toxoplasma gondii invade la mayoría de las células nucleadas y adopta formas diferentes: 
Ooquistes: Los felinos, hospederos definitivos, eliminan los ooquistes no esporulados en heces fecales, infectantes al cabo de 1 – 5 días en medio ambiente (suelo). Los ooquistes esporulados son ovoidales, miden 10 – 12 µm y contienen 2 esporoquistes, cada uno con cuatro esporozoítos.

T. gondii. Ooquiste esporulado. S.J. Upton, Kansas University.

Taquizoítos: formas replicativas, intracelulares. Se observan en la fase aguda y son responsables de la diseminación y la destrucción tisular. Miden 3 µm x 6 µm, de forma oval, con un extremo aguzado y el otro redondeado. Se reproducen rápidamente por división binaria (endodiogenia) en vacuolas parasitóforas que forman en células nucleadas. 
Son de importancia el conoide, anillos polares, micronemas, roptrias y gránulos densos en la adhesión, invasión, formación de la vacuola parasitófora y adquisición de nutrientes. La replicación conduce a la lisis celular y a la diseminación de taquizoítos a diferentes tejidos.

Bradizoítos: T. gondii se diferencia en formas de muy lento crecimiento, contenidas en quistes tisulares. Los bradizoítos miden 1.5 µm x 7.0 µm y su morfología es semejante a la de los taquizoítos. Existen mecanismos por los cuales entran en una etapa «quiescente» (latente). Estas formas, en su conjunto, con su membrana, constituyen los quistes tisulares, y dan lugar a inmunidad no estéril; en condiciones de inmunocompromiso los bradizoítos que contienen se reactivan y diseminan como taquizoítos. 

Esquema simplificado de la morfología de un zoíto. Livingstone. BIODIDAC.

Los quistes tisulares varían en forma y tamaño. Los quistes pueden llegar amedir en un inicio unos 5 μm de diámetro. El tamaño varía, en promedio 70 μm y contienen unos 1 000 bradizoitos, aunque los hay de mayor tamaño. Presentan una delgada membrana elástica, y pueden persistir en tejidos durante el resto de la vida del hospedero. Se ubican principalmente en cerebro, músculo esquelético y cardíaco. 
Se considera que los quistes tisulares contribuyen de manera fundamental al éxito de este parásito, ya que (1) ingeridos con carne cruda o mal cocida, sobreviven al tránsito por tracto digestivo, lo que permite la invasión del intestino delgado; (2) no son afectados por la respuesta inmune y por los fármacos; (3) los parásitos pueden persistir sin afectar a las células a lo largo de la vida del hospedero; (4) los bradizoítos en los quistes son infecciosos, lo que contribuye a su diseminación en la naturaleza a través de animales carnívoros (Kamerkar & Davis. 2012).

T. gondii. Quiste en cerebro. S.J. Upton, Kansas University

Ciclo biológico.

Los félidos domésticos y salvajes son los hospederos definitivos. En ellos se llevan a cabo las etapas sexuales y asexuales del ciclo biológico de T. gondii, por lo que constituyen también los principales reservorios. Los gatos se infectan habitualmente al ingerir carne contaminada de aves y roedores con quistes tisulares, y con poca frecuencia a través de ingesta de ooquistes. Los félidos infectados (una gran mayoría asintomáticos) pueden eliminar hasta 1 millón de ooquistes/día, no esporulados, 7 – 15 días después de la exposición.
En el transcurso de días a semanas, los ooquistes esporulan en un medio ambiente adecuado (cálido, con humedad); en jardines, cajas de arena, pueden permanecer infectantes durante meses.

En el humano y múltiples hospederos intermediarios (mamíferos, aves y otros animales de sangre caliente), después de la ingesta de quistes con bradizoítos u ooquistes con esporozoítos, los parásitos invaden las células de la mucosa del tracto digestivo, se diferencian a taquizoítos y se multiplican localmente antes de diseminarse por vía sanguínea o linfática a otros órganos. Invaden de manera activa casi cualquier célula, con la formación de una vacuola parasitófora a partir de la membrana citoplásmica del hospedero.
Después de unos ciclos de multiplicación rápida (por endodiogenia) y lisis de las células invadidas, en órganos inmunoprivilegiados (músculo, corazón, cerebro, retina, testículos, entre otros), los taquizoítos se diferencian en bradizoítos dentro de las vacuolas parasitarias, y estas se convierten en quistes intracelulares que pueden permanecer latentes mientras la respuesta inmune permanezca estable (Mercier & Cesbron-Delauw. 2015).

Transmisión.
El humano puede adquirir la infección a través de:

– Ingesta de carne contaminada con quistes tisulares cruda/malcocida, manipulación inadecuada de la misma. En estudios llevados a cabo en la Península de Yucatán se encontró una alta seroprevalencia de anticuerpos IgG contra T. gondii en cerdos (96.6%), lo que indica una amplia circulación del agente en el ambiente. Los autores sugieren más estudios en el área (Hernández-Cortázar et al., 2016). Existe evidencia de que el riesgo de contraer la toxoplasmosis es mayor debido a la ingesta de carne de cerdo mal cocida o cruda, debido a que la carga parasitaria es mayor en estos animales que en otro tipo de ganado, conejos y aves. Sobre el ganado vacuno, existen publicaciones que mencionan el riesgo de infección con carne mal cocida o cruda de este tipo (Jokelainen et al., 2017).
– Ingesta de agua/alimentos contaminados con ooquistes esporulados, eliminados en materia fecal de gatos. Debe contemplarse, asimismo, la manipulación inadecuada de las cajas de arena de gatos. (Boyer et al., 2011).
– Transmisión vertical – transplacentaria. 
– Otros mecanismos menos frecuentes, son: trasplante de órganos, transfusión sanguínea e inoculación accidental en laboratorios (Sullivan & Jeffers. 2011; Carlier et al., 2012; Kamerkar & Davis. 2012; Paquet et al., 2013).

T. gondii. Taquizoítos. Chiang Mai University, Thailand

Patogenia.
T. gondii presenta en su porción apical los organelos comunes de organismos de este phylum, involucrados en la adhesión e invasión. El complejo interno de membrana y la membrana plasmática forman la tricapa lipídica característica de estos protozoos, también de relevancia en la replicación, la movilidad y la invasión. 
Una vez que ingresa T. gondii a la célula hospedera, se apropia de algunas funciones en beneficio propio. 
Los antígenos de superficie, proteínas y otras moléculas de componentes estructurales del complejo apical: roptrias, micronemas y gránulos densos, contribuyen de manera importante en el reconocimiento de células blanco, invasión activa, formación de la vacuola parasitófora y reproducción, con la lisis final de la célula. (Angel et al., 2014).

Otras proteínas se consideran «efectoras» cruciales, y mantienen un equilibrio en la interacción entre el parásito y la célula, con gran eficiencia, si se considera la persistencia de la infección con poco o nulo efecto (es decir, sin enfermedad).
En años recientes chaperone Hsp90 se ha asociado, dentro del ciclo del parásito, a la replicación e invasión. Actualmente es blanco de algunos estudios, en busca de tratamientos efectivos para la toxoplasmosis latente y crónica.

La persistencia del parásito en el organismo después de la infección primaria, se atribuye en gran medida a los mecanismos que previenen la apoptosis. (Boothroyd & Dubremetz. 2008).

Inmunología.
El desarrollo de una fuerte respuesta inmune celular Th1 es primordial en el control de la infección por T. gondii, con la producción de citocinas proinflamatorias.

Durante la fase inicial de la infección, los neutrófilos, macrófagos y células NK constituyen la principal respuesta del hospedero, mediante la fagocitosis, toxicidad celular y la producción de IFN-g por las NK. 
Los macrófagos y células dendríticas presentan los antígenos a las células CD4+ y CD8+. La respuesta que se produce finalmente es del tipo Th1, con la modulación de la importante respuesta inflamatoria.

En sujetos en los que predomina la respuesta Th2, no se bloquea la replicación parasitaria. La patogenia de la enfermedad se asocia a una replicación no limitada y a una continua destrucción de células parasitadas.

Espectro clínico.
Abarca la infección asintomática, toxoplasmosis adquirida, toxoplasmosis congénita, ocular y del paciente inmunocomprometido (por reactivación de quistes tisulares o infección oportunista primaria severa).

Infección asintomática: Se presenta en la mayor parte de los casos. Los sitios extraintestinales que son infectados en primera instancia son los ganglios mesentéricos y el parénquima hepático, con rápida regeneración celular. 

Infección aguda adquirida: El período de incubación es de 10 – 14 días. Se presenta linfadenitis cervical y occipital moderada, mal estado general; en ocasiones se incluye linfadenopatía supraclavicular e inguinal, fiebre moderada, dolor de garganta, cefalea y mialgias. También pueden existir pérdida de apetito, náusea, vómito, dolor abdominal. 
Es posible encontrar hepatoesplenomegalia, síntomas pulmonares o cardíacos, conjuntivitis y erupción cutánea. El cuadro generalmente se autolimita al cabo de 3- 4 semanas, pero hay cuadros crónicos con consecuencias importantes.
El diagnóstico temprano es de vital importancia en mujeres embarazadas a causa del riesgo para el feto.

Infección aguda generalizada: los sitios principales de diseminación son SNC, ojos, corazón, hígado y pulmones, con predilección por sitios donde la respuesta inmune es limitada, con lesiones celulares extensivas, que pueden conducir a encefalitis, retinocoroiditis, pericarditis, derrame pericárdico, miocarditis, miositis, neumonía intersticial, Síndrome de Guillain-Barré. Esto se observa particularmente en sujetos inmunocomprometidos.

Cabe mencionar que los taquizoítos se encuentran en todos los órganos en la infección aguda. La lesión inicial es la necrosis causada por la muerte de las células parasitadas, con una importante reacción inflamatoria aguda. Al avanzar la infección aumenta la infiltración linfocítica, sin formación de granulomas. Los sujetos inmunocompetentes resuelven la infección y los quistes tisulares remanentes (con bradizoítos) no producen reacción.

Corte histopatológico. Taquizoítos en músculo cardíaco. Paciente con SIDA.

Toxoplasmosis congénita: Transmisión vertical debida a infección activa en la madre durante el embarazo (ya sea por reactivación de bradizoítos en fase latente o por infección primaria aguda).
Esta exposición in utero a T. gondii in utero puede dar lugar a infección con consecuencias, entre ellas, las principales: neurológicas y oculares.
La enfermedad severa se presenta en aproximadamente el 10% de los productos infectados in utero, aunque una gran proporción de infecciones asintomáticas en el momento del nacimiento redundarán en secuelas.
En cortes histopatológicos se observan taquizoítos y quistes con bradizoítos en placenta, pero las lesiones necróticas son poco frecuentes.

El daño es más importante cuando la infección se presenta en el primer trimestre del embarazo. El sistema ventricular es el más afectado en el neonato. La obstrucción inflamatoria causa hidrocefalia de los ventrículos tercero y lateral con necrosis y vasculitis. El incremento en la presión intracerebral puede producir destrucción hipotalámica. Las áreas necróticas, ocasionadas en gran medida por la desintegración de los quistes, usualmente se calcifican.

La patología severa manifiesta se presenta como:
– Aborto, prematurez, óbito.
– Infección generalizada, con hepatoesplenomegalia y compromiso de diversos órganos: neumonía intersticial, miocarditis.
– Las lesiones en SNC incluyen microencefalia, hidrocefalia, convulsiones, retardo psicomotor y retinocoroiditis, estrabismo, ceguera, epilepsia.
– La tétrada clínica asociada, poco frecuente, contempla: hidrocefalia o microcefalia, retinocoroiditis y calcificaciones cerebrales bilaterales.

Varias de las secuelas de la toxoplasmosis congénita se presentan a largo plazo, en la infancia, adolescencia, y en jovenes adultos.

Toxoplasmosis ocular: Debida a toxoplasmosis congénita en la mayor parte de los casos, pero los casos de enfermedad adquirida postnatalmente se detectan cada vez con mayor frecuencia (Atmaca et al., 2004; Ozgonul & Besirli. 2016).

Los principales signos y síntomas de la enfermedad ocular aguda son dolor ocular, fotofobia, lagrimeo, visión borrosa, un cuadro no específico.

Los pacientes con lesiones oculares congénitas, a pesar de una detección antenatal oportuna y de tratamiento pre y postnatal, pueden presentar recaídas. Es fundamental realizar estudios de seguimiento durante la pubertad y en periodos posteriores para evaluar los resultados a largo plazo y los factores pronósticos involucrados. En un estudio de seguimiento de 477 pacientes (Francia), hasta por 22 años, se observó la aparición de nuevas lesiones en la adolescencia (con una probabilidad acumulativa del 50%), pero en raros casos se presentó disminución severa de la capacidad visual. (Wallon et al., 2014).

Las lesiones oculares son necróticas con frecuencia, destruyen la arquitectura de la retina y en ocasiones involucran a la coroides (retinocoroiditis); los hallazgos clásicos de la retinocoroiditis, la lesión más frecuente, incluyen: lesiones blancas-amarillentas con reacción inflamatoria en vítreo, con bordes borrosos, sobreelevados, de bordes borrosos, edema retiniano. La localización más frecuente es en el polo posterior ocular, con tamaño variable, y de forma redondeada u ovalada. Cuando existen cicatrices de lesiones previas, se observan con bordes bien definidos, hiperpigmentados; en ocasiones el pigmento puede apreciarse en toda la lesión.
Inmunocompromiso: En personas con SIDA u otra causa de inmunocompromiso (transplantes, quimioterapia) es una causa importante de muerte, ya sea por reactivación o infección aguda, con patología principalmente a nivel de SNC: encefalitis necrotizante focal, apreciable en exámenes imagenológicos con forma semejante a la de un absceso: el signo de “target sign” (tiro al blanco) es característico, tanto en CAT como RMN, con un absceso de forma anular y un nódulo no central (Jayakumar et al., 2013); atrofia cerebral; miocarditis, infiltrados pulmonares progresivos, retinocoroiditis severa con lesiones confluentes y desprendimiento de retina.

La terapia antirretroviral restaura la respuesta inflamatoria en los pacientes con SIDA, y puede poner de manifiesto infecciones subclínicas o exacerbar, de manera paradójica, infecciones oportunistas. Se considera que hasta el 25% de pacientes que reciben HAART pueden desarrollar el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (siglas en inglés: IRIS – immune reconstitution inflammatory syndrome). Entre las enfermedades involucradas se encuentran: tuberculosis, criptococosis, toxoplasmosis y leucoencefalopatía progresiva multifocal. También se identifican dentro del síndrome patologías tales como la enfermedad de Graves y la sarcoidosis, y algunos tipos de cáncer. (Guevara-Silva et al., 2012).

Otros: Desde hace algunos años, se ha asociado a la toxoplasmosis con la esquizofrenia, el déficit cognitivo derivado de ésta, trastornos de la conducta y otras patologías neurológicas. Es necesaria la generación de modelos animales más sofisticados de la infección; es probable que este y otros organismos interactúen con factores genéticos para contribuir con ciertos patrones de conducta y la enfermedad psiquiátrica. (Hernández-Cortazar et al., 2015; Angel et al., 2014; Park et al., 2012; Kannan & Pletnikov. 2012;Flegr. 2007).

Diagnóstico.

Los estudios serológicos constituyen la herramienta más conveniente en la mayoría de los casos, pero en algunas situaciones, tales como la sospecha de enfermedad diseminada o el diagnóstico de toxoplasmosis congénita requieren del análisis por PCR. (Dard et al., 2016).

— El diagnóstico clínico se basa en gran medida en los resultados de pruebas serológicas que detecten anticuerpos específicos anti-T.gondii. Tanto las especificidades como las sensibilidades de estas pruebas dependen fundamentalmente de los antígenos utilizados. La mayor parte de los kits comerciales están basados en lisados de antígenos de Toxoplasma. En años recientes, varios estudios han demostrado la utilidad de emplear proteínas antigénicas recombinantes. (Holec-Gasior L. 2013).
Serología: Pueden llevarse a cabo técnicas de hemaglutinación, inmunofluorescencia, ELISA y Western blot para la detección de IgM e IgA (fase aguda), IgE, e IgG, asi como para determinar la avidez de IgG.

— La técnica de Sabin y Feldman es la prueba de referencia de IgG; se realiza en laboratorios laboratorio de referencia, entre ellos el ubicado en el CDC y la OMS. Implica la manipulación de parásitos vivos.

— Exámenes de gabinete (Rx, tomografía computarizada, resonancia magnética, ultrasonido, oftalmológico).

— PCR.

— En pacientes inmunodeprimidos, con deficiencia inmune combinada, celular y humoral, se recomienda el empleo de la batería serológica, imagenología, histopatología y PCR.

Dx. Diferencial con: 
El complejo TORCH, un grupo de enfermedades infecciosas congénitas que tienen algunas manifestaciones similares: Toxoplasmosis, Other (sífilis, varicela-zoster, parvovirus B19), Rubella (sarampión), Citomegalovirus (CMV), e infecciones por Herpes simplex.

Uribarren T. Toxoplasmosis. Diagnóstico serológico. Modificado de: Centers for Disease Control and Prevention.

Epidemiología.

La seroprevalencia mundial se considera entre 30–50%, pero esto varía de manera importante entre regiones, debido a variables tales como el clima, dieta, higiene y la susceptibilidad de los hospederos. (Dard et al., 2016).

En México se cuenta con las encuestas nacionales realizadas en los años 1987, 2000 y 2006. En la primera (Velasco-Castrejon et al., 1992) se utilizó la técnica de IFI y se dividió a la república mexicana en 3 sectores (norte, sur y costa), con una seroprevalencia resultante de alrededor de un 32%, de mayor importancia en las costas del país y con menor presencia en los estados del norte. Cabe hacer notar que en este estudio existe una representación importante en hombres de los grupos de edad 1 – 4, 5 – 9 y 10 – 14 años y una escasa representación entre los grupos de 20 a 64 años. 

En un estudio llevado a cabo para analizar los cambios en la prevalencia de T. gondii durante las últimas 3 décadas, se concluyó que su distribución varió entre los años 2000 y 2006, con hiperendemicidad en las costas e hipoendemicidad en las zonas centrales del país. Los sesgos detectados en el estudio posiblemente tuvieron un efecto mínimo sobre los resultados (Caballero-Ortega et al., 2012). La transmisión inicia en la infancia y la tasa de seroconversión documentada es de 3 – 8%/año. El rango de incidencia oscila entre 12 – 90%, el cual incrementa con la edad; se encuentran asociados factores de educación y alimentación, hacinamiento y hábitos higiénicos.

En el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de la Ciudad de México, centro de referencia para pacientes con enfermedades del sistema nervioso central y periférico, se realizó un estudio para identificar las principales patologías neurológicas asociadas a HIV/SIDA en el periodo contemplado entre 1995 y 2009. Se detectaron 320 pacientes, con las siguientes enfermedades: toxoplasmosis cerebral (42%), criptococosis cerebral (28%), meningitis tuberculosa (8.7%), linfoma no Hodgkin (3.75%), infección HIV aguda (3.4%) y demencia por SIDA (3%) (Ramírez-Crescencio et al., 2013).

Se estima que nacen unos dos millones de niños/año en la Ciudad de México. También se estima que, de estos, al menos 4 000 podrían tener una infección congénita no detectada. (Vela-Amieva et al., 2005). Esta posibilidad y la consideración de un mayor número de casos no detectado las retoman otros autores (Galván-Ramírez et al., 2012).

Cabe mencionar el hallazgo de altas prevalencias de anticuerpos IgG vs T. gondii (95.8%) en granjas de engorda en Yucatán, México. En cuatro estados del centro del país, en un estudio muy anterior (García-Vázquez et al., 1993) dichas prevalencias fueron del 8.9%. (Ortega-Pacheco et al., 2013). 
Debe considerarse la falta de control de las poblaciones de gatos ferales (y de dueños irresponsables) y las deficiencias en las medidas de control en los sitios de consumo/revisión de carnes para el consumo humano (Hernández-Cortázar et al., 2015). Los gatos jovenes eliminan millones de ooquistes por unas dos o tres semanas, mientras que es poco probable que los gatos adultos lo hagan. El gato infectado elimina la forma infectante en sus areneros o en el ambiente si se le permite deambular en el exterior (CDC. 2015).